
你是否曾在高压工作后发现自己掉发增多?或是听闻“一夜白头”的传说?日常生活中,人们早已直观感受到压力对身体的影响,其中脱发尤为常见且令人困扰。但压力究竟如何在体内“动手”,不仅造成即时损伤,还可能埋下长期健康隐患?临床上,压力事件常与休止期脱发(急性弥漫性脱发)和斑秃(一种由CD8⁺ T细胞攻击毛囊导致的自身免疫性脱发)的发病或复发相关。然而,压力如何直接影响处于生长活跃期的毛囊,尤其是其中代谢旺盛、快速分裂的“毛囊过渡扩增细胞”(HF-TACs),以及压力事件如何与长远的自身免疫风险相联系,一直是未解之谜。
2025年11月,哈佛大学许雅捷(Ya-Chieh Hsu)教授团队联合多个研究机构,在Cell上发表了题为“Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity”的研究。研究通过单细胞转录组测序、活体钙成像、化学遗传学操控及免疫细胞移植等多种技术,系统阐明了急性心理或生理应激如何通过交感神经释放去甲肾上腺素,选择性导致毛囊中快速增殖的细胞坏死,进而释放自身抗原,激活并扩增能攻击毛囊的自身反应性CD8⁺ T细胞。这项研究不仅为压力相关脱发(如斑秃)提供了全新的机制解释,更重要的是,揭示了单一急性应激事件可通过“神经损伤-免疫启动”的双阶段模式,为未来自身免疫攻击埋下伏笔,为理解压力如何诱发或加剧自身免疫性疾病提供了关键范式。
展开剩余83%研究团队建立了两种小鼠急性应激模型:束缚应激(心理应激)和注射树脂毒素RTX(诱导短暂疼痛,模拟生理应激)。通过组织染色、电镜观察、流式细胞术、单细胞RNA测序等技术,系统分析了应激后毛囊细胞的死亡类型、交感神经活性、代谢变化、钙信号、免疫细胞募集与活化等情况。此外,研究运用了化学遗传学方法特异性激活交感神经或毛囊内钙信号,以及条件性基因敲除、免疫细胞移植等手段,验证了“交感神经-去甲肾上腺素-ADRB2受体-钙超载-细胞坏死-抗原提呈-自身反应性T细胞激活”这一因果链条。
1. 急性应激通过交感神经释放去甲肾上腺素,选择性引起毛囊快速增殖细胞坏死
研究发现,无论是束缚还是RTX注射,都会导致小鼠背部生长期毛囊快速脱发。细胞死亡并非均匀发生,而是高度集中于驱动毛发生长的快速增殖细胞(HF-TACs),而大部分处于静息状态的毛囊干细胞(HFSCs)得以幸免。这种差异源于两类细胞对去甲肾上腺素的敏感性不同。交感神经被应激过度激活后,释放大量去甲肾上腺素,它通过作用于毛囊细胞上的β2-肾上腺素能受体(ADRB2),引发HF-TACs内急剧的钙离子水平升高,导致钙超载和快速坏死。而HFSCs由于不同的代谢和抗凋亡机制,对此具有更强的抵抗力。
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图1. 急性应激(RTX注射)导致生长期毛囊球部HF-TACs发生大量细胞死亡(绿色,aCAS3染色),而隆突部HFSCs基本完好
2. 压力诱导的毛囊坏死在形态学和结局上不同于生理性退行期(catagen)的细胞凋亡
电子显微镜分析揭示了关键差异:生理性退行期时,HF-TACs经历典型凋亡,细胞膜完整,形成凋亡小体;而应激(RTX或去甲肾上腺素)后,HF-TACs迅速表现出早期坏死特征,如质膜破裂、细胞器肿胀、核完整性丧失,并伴随脂滴积累。免疫荧光也显示应激后HF-TACs的细胞粘附迅速破坏,核转录因子LEF1信号快速消失。这表明压力诱导的是一种失控的、炎症性的坏死过程,而非程序性的、非炎症性的生理性清除。
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图2. 透射电镜及高分辨率核染色显示,应激(RTX)诱导的HF-TACs死亡呈现细胞膜破裂、线粒体肿胀、核碎裂等典型坏死特征,与退化期HF-TACs发生的细胞膜完整、形成凋亡小体的经典凋亡截然不同
3. HF-TACs因代谢特征和钙调控差异,对压力诱导的损伤更为敏感
单细胞RNA测序分析发现,稳态下快速增殖细胞(HF-TACs)依赖高耗能的氧化磷酸化代谢,并高表达促凋亡基因及钙离子调控相关蛋白。而静息状态下的毛囊干细胞(HFSCs)更依赖糖酵解,并高表达抗凋亡基因。应激(RTX注射后12小时)导致HF-TACs氧化磷酸化下调、脂肪酸代谢基因代偿性上调,同时促凋亡信号增强,钙调控网络紊乱。相比之下,HFSCs的代谢和凋亡相关基因变化较小,且出现了从HK1向HK2转换的现象,这可能增强了其抗压能力。这些分子差异奠定了二者对压力耐受性不同的基础。
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图3. 单细胞RNA测序UMAP图显示毛囊细胞类群,以及HFSCs与HF-TACs在增殖评分、氧化磷酸化、糖酵解、脂肪酸代谢、凋亡相关基因和钙调控基因表达上的差异点图
4. 去甲肾上腺素通过ADRB2引起HF-TACs内钙离子超载,是导致细胞死亡的关键环节
活体钙成像显示,注射去甲肾上腺素能迅速引起野生型小鼠毛球部HF-TACs内钙离子浓度急剧升高,而在毛囊条件性敲除Adrb2的小鼠中该现象消失。使用细胞膜通透性钙螯合剂BAPTA-AM(可降低细胞内钙)能有效阻断RTX或去甲肾上腺素诱导的毛囊死亡和脱发,而细胞膜不通透的BAPTA则无效。相反,利用化学遗传学手段特异性在毛囊内升高钙离子,足以重现HF-TACs死亡和脱发表型。这些结果证明,交感神经释放的去甲肾上腺素通过ADRB2触发HF-TACs内病理性的钙离子激增,直接驱动了细胞死亡。
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图4. 活体成像显示去甲肾上腺素注射后野生型与Adrb2敲除毛囊内钙信号变化;以及钙螯合剂BAPTA-AM对RTX诱导脱发的保护作用
5. 坏死毛囊细胞碎片引发急性炎症并激活树突状细胞,打破对自身抗原的免疫耐受
应激诱导的HF-TACs坏死会释放大量细胞内物质,迅速招募中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞至皮肤。巨噬细胞负责清除坏死碎片,其缺失会导致碎片堆积和炎症消退延迟。更重要的是,单细胞测序和流式分析发现,坏死环境中的树突状细胞(尤其是cDC1亚型)被激活,上调共刺激分子CD86,并摄取毛囊来源的抗原(如来自K14-Cre;H2BGFP小鼠的GFP信号),迁移至引流淋巴结。这表明坏死创造了一个炎性环境,使得抗原呈递细胞将自身毛囊抗原当作“危险信号”进行处理和呈递。
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图5. 流式细胞术显示应激后皮肤免疫细胞浸润变化;scRNA-seq展示巨噬细胞和DC亚群的动态变化与激活状态;以及流式图证明cDC1在淋巴结中呈递毛囊来源抗原
6. 坏死后激活的自身反应性CD8⁺ T细胞在再次遇到炎症刺激时,可对再生的毛囊发起攻击
在野生型小鼠中,应激造成的直接损伤愈合后,毛囊可以再生,且并不会立即发生持续的自身免疫攻击。然而,研究团队发现,这些“经历过应激”的小鼠体内已经潜伏着被激活的自身反应性CD8⁺ T细胞。当这些小鼠在毛囊恢复后再次遭遇轻微的炎症刺激(如紫外线照射或模拟感染的LPS),这些记忆T细胞就会被重新激活,发起对毛囊的二次攻击,导致新一轮脱发。这表明,一次强烈的急性应激足以对组织进行“免疫致敏”,长期增加其发生自身免疫病变的风险。
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图6. 首次应激(RTX)导致毛囊坏死后,待其恢复进入新生长期,再施加一次低强度炎症刺激(LPS或UV),会诱发CD8⁺ T细胞浸润并攻击毛囊,而未经首次应激的对照小鼠则无此现象
本研究系统阐明了急性应激导致脱发和诱发自身免疫的双阶段新机制:第一阶段,应激通过交感神经过度激活-去甲肾上腺素-ADRB2-钙超载通路,快速、选择性地诱导毛囊中代谢旺盛的HF-TACs发生坏死,造成即时脱发;第二阶段,坏死碎片在炎症环境中被cDC1树突状细胞捕获、提呈,从而激活并扩增了原本罕见的、针对毛囊的自身反应性CD8⁺ T细胞,这些细胞在组织恢复后仍可长期存在,一旦遭遇二次炎症挑战,便可突破外周免疫耐受,对毛囊发起攻击。这项成果不仅为压力相关脱发(如斑秃)提供了从神经到免疫的完整病理链条,更重要的是,本研究提出的“急性应激通过诱导局部组织坏死来启动器官特异性自身免疫”的模式,为理解多种自身免疫疾病的初发起因提供了重要线索,并提示调控神经活性或干预坏死-免疫轴可能是潜在的预防或治疗策略。
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